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磷脂酰絲氨酸納米脂質(zhì)體的制備及其跨血腦屏障能力評估

發(fā)表時(shí)間:2025-08-20

磷脂酰絲氨酸(PhosphatidylserinePS)是一種富含于神經(jīng)細(xì)胞膜的磷脂,具有改善認(rèn)知功能、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等作用,但其臨床應(yīng)用受限于難以跨越血腦屏障(Blood-Brain BarrierBBB),將它包載于納米脂質(zhì)體中,可通過優(yōu)化載體性質(zhì)增強(qiáng)其跨BBB能力,以下從制備方法和跨BBB能力評估兩方面展開說明。

一、納米脂質(zhì)體的制備方法

納米脂質(zhì)體的制備需結(jié)合磷脂酰絲氨酸的理化性質(zhì)(如親水性頭部和疏水性尾部結(jié)構(gòu)),選擇合適的材料與工藝,以實(shí)現(xiàn)高包封率、均一粒徑及穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

材料選擇

主要膜材:除磷脂酰絲氨酸外,通常需搭配其他磷脂(如大豆磷脂、蛋黃卵磷脂)調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性,加入膽固醇穩(wěn)定脂質(zhì)bilayer結(jié)構(gòu),減少藥物泄露。

輔料:可添加聚乙二醇(PEG)衍生物(如DSPE-PEG2000)修飾脂質(zhì)體表面,形成“隱形”涂層,降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除,延長循環(huán)時(shí)間;也可引入靶向配體(如轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白、肽段T7),通過BBB表面受體(如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)介導(dǎo)主動(dòng)靶向。

常用制備工藝

薄膜分散法:將磷脂酰絲氨酸與其他磷脂、膽固醇等溶于有機(jī)溶劑(如氯仿、甲醇),旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑,形成均勻脂質(zhì)薄膜;加入緩沖液(如PBS)水化薄膜,經(jīng)超聲或高壓均質(zhì)處理,得到納米級脂質(zhì)體。該方法操作簡便,適用于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備,但包封率可能受其親疏水性影響。

乙醇注入法:將脂質(zhì)混合物溶于乙醇(有機(jī)相),快速注入攪拌中的水相(含磷脂酰絲氨酸或空白緩沖液),乙醇擴(kuò)散后脂質(zhì)自組裝形成脂質(zhì)體,再經(jīng)超濾或透析去除游離藥物和乙醇。此方法無需劇烈剪切,對磷脂酰絲氨酸的穩(wěn)定性影響較小,可通過調(diào)節(jié)乙醇濃度和注入速度控制粒徑。

乳化-溶劑揮發(fā)法:將脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)作為油相,磷脂酰絲氨酸水溶液作為水相,高速攪拌形成W/O型乳劑;揮發(fā)有機(jī)溶劑后,脂質(zhì)體在水相中固化,經(jīng)均質(zhì)處理得到納米顆粒,該方法適用于水溶性藥物的包載,可提高它的包封率。

高壓均質(zhì)法:通過高壓均質(zhì)機(jī)的機(jī)械剪切力,將粗脂質(zhì)體分散為粒徑均一的納米脂質(zhì)體(通常100-200nm),適合工業(yè)化放大生產(chǎn),能保證批次穩(wěn)定性。

制備后優(yōu)化

需通過單因素實(shí)驗(yàn)或響應(yīng)面法優(yōu)化工藝參數(shù),如脂質(zhì)組成比例(PS與其他磷脂的比例)、膽固醇含量、藥脂比、均質(zhì)壓力/次數(shù)等,以達(dá)到理想的粒徑(通常50-300nm,利于BBB穿透)、zeta電位(近中性或弱負(fù)電,減少與血漿蛋白非特異性結(jié)合)和包封率(需≥60%以保證載藥量)。

二、跨血腦屏障能力評估方法

評估磷脂酰絲氨酸納米脂質(zhì)體的跨BBB能力需結(jié)合體外模型、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及成像技術(shù),從定性和定量角度驗(yàn)證其穿透效率及靶向性。

體外BBB模型評估

細(xì)胞模型:常用人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HBMEC)與星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng),構(gòu)建類似BBB的單層屏障,通過測定跨內(nèi)皮細(xì)胞電阻(TEER)驗(yàn)證屏障完整性。將熒光標(biāo)記的磷脂酰絲氨酸 納米脂質(zhì)體加入模型頂端(模擬血液側(cè)),檢測基底側(cè)(模擬腦側(cè))的熒光強(qiáng)度,計(jì)算穿透率;或通過共聚焦顯微鏡觀察內(nèi)皮細(xì)胞對脂質(zhì)體的攝取情況,分析其內(nèi)化機(jī)制(如被動(dòng)擴(kuò)散、受體介導(dǎo)的胞吞)。

類器官模型:利用干細(xì)胞誘導(dǎo)構(gòu)建腦類器官,其內(nèi)部形成類似腦微血管的結(jié)構(gòu),可更真實(shí)模擬BBB微環(huán)境。通過免疫熒光染色觀察磷脂酰絲氨酸納米脂質(zhì)體在類器官內(nèi)的分布,評估其穿透深度和靶向性。

體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評估

示蹤與定量:對磷脂酰絲氨酸納米脂質(zhì)體進(jìn)行熒光標(biāo)記(如Cy5.5DiR)或放射性核素標(biāo)記(如 ¹⁸F、⁶⁴Cu),經(jīng)尾靜脈注射后,在不同時(shí)間點(diǎn)處死動(dòng)物,分離腦組織,通過熒光分光光度計(jì)或放射性計(jì)數(shù)儀測定腦內(nèi)藥物含量,計(jì)算腦靶向效率(腦內(nèi)藥物濃度/血液藥物濃度),與游離 PS 或未修飾脂質(zhì)體對比,驗(yàn)證納米載體的優(yōu)勢。

成像分析:利用活體成像技術(shù)(如熒光成像、PET成像)實(shí)時(shí)監(jiān)測磷脂酰絲氨酸納米脂質(zhì)體在體內(nèi)的分布,觀察其是否富集于腦組織,尤其是特定腦區(qū)(如海馬體,與認(rèn)知功能相關(guān))。通過冷凍切片和免疫熒光染色,可進(jìn)一步觀察脂質(zhì)體在腦內(nèi)血管周圍及神經(jīng)細(xì)胞中的定位。

機(jī)制驗(yàn)證

若脂質(zhì)體表面修飾了靶向配體,需通過競爭性抑制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其跨BBB機(jī)制:在體外模型或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中加入過量游離配體(如游離轉(zhuǎn)鐵蛋白),若磷脂酰絲氨酸納米脂質(zhì)體的穿透率顯著下降,說明其跨BBB依賴受體介導(dǎo)的主動(dòng)運(yùn)輸,而非單純被動(dòng)擴(kuò)散。

安全性評估

BBB能力評估需伴隨安全性驗(yàn)證,如檢測動(dòng)物注射后是否出現(xiàn)炎癥反應(yīng)(如細(xì)胞因子水平升高)、腦微血管損傷(如伊文思藍(lán)滲漏實(shí)驗(yàn)),或通過病理切片觀察腦組織是否存在異常形態(tài)變化,確保磷脂酰絲氨酸納米脂質(zhì)體在穿透BBB的同時(shí)不破壞屏障完整性。

三、總結(jié)與挑戰(zhàn)

磷脂酰絲氨酸納米脂質(zhì)體的制備需通過材料修飾和工藝優(yōu)化,平衡其穩(wěn)定性與穿透性;跨BBB能力評估則需結(jié)合多層次模型,從體外到體內(nèi)全面驗(yàn)證其效率與機(jī)制。目前的挑戰(zhàn)在于如何進(jìn)一步提高靶向性(減少非特異性分布)和穿透效率(應(yīng)對BBB的多重屏障作用),未來可通過智能響應(yīng)型脂質(zhì)體(如pH敏感或酶敏感材料)實(shí)現(xiàn)BBB處的精準(zhǔn)釋放,為磷脂酰絲氨酸在神經(jīng)退行性疾病處理中的應(yīng)用提供支撐。

本文來源于理星(天津)生物科技有限公司官網(wǎng) http://www.laserengravingmachine.com.cn/

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